Intorno all'anno 2077 il mondo fu teatro di un'escalation militare motivata dalla volontà delle grandi potenze di accaparrarsi gli ultimi giacimenti di petrolio e uranio. Dopo mesi di scontri le nazioni più potenti (Cina e Stati Uniti) utilizzarono le bombe atomiche portando l'umanità vicina all'estinzione. In previsione di un simile avvenimento eranstati costruiti dei rifugi anti-atomici, i Vault, nel quale trovarono riparti verse migliaia di persone. Quasi tutti gli esseri viventi rimasti all'estero perirono, e i pochi sopravvissuti subirono mutazioni genetiche più o meno gravi. Il gioco inizia nel 2161, quando il chip necessario per la purificazione dell'acqua del Vault 13 si guasta. Il protagonista sarà chiamato ad affrontare il mondo esterno (ed essere quindi il primo, dopo quasi un secolo, ad uscire dal rifugio) per cercare il pezzo di ricambio necessario per salvare la propria gente.